军几乎未遇抵抗便兵临江州城下。江州城背靠巴山、前临嘉陵江，城墙高大坚固，且田戎在此囤积了大量粮草，显然是一块难啃的“硬骨头”。岑彭与吴汉商议后决定：留部分兵力围困江州，牵制田戎；主力则由岑彭率领，继续西进，直捣巴蜀腹地。
就在南线汉军突破荆门的同时，北线汉军也在来歙、盖延的率领下，从陇右的河池（今甘肃徽县西北）向蜀中发起进攻。北线的行军路线远比南线艰险，士兵们需穿越秦岭、大巴山的崇山峻岭，沿途多是悬崖峭壁与狭窄山道，不仅行军困难，还随时可能遭遇蜀军的伏击。公孙述为阻挡北线汉军，派遣大将王元（原隗嚣部将，隗嚣败亡后投奔公孙述）、环安率军驻守河池与下辨（今甘肃成县西北），依托山地地形构筑防线。
来歙深知山地作战的关键在于“速战速决”，他亲自率领精锐部队为先锋，避开蜀军的正面防线，从山间小道迂回至蜀军侧后，突然发起袭击。蜀军猝不及防，阵脚大乱，来歙与盖延趁机率领主力全线出击，大败王元、环安军，一举攻破下辨与河池两座重镇。北线防线的崩溃，让汉军得以顺利挺进蜀中，直逼公孙述的北部屏障。
然而，就在北线战局一片大好之际，意外发生了。公孙述见正面难以抵挡来歙，竟暗中派遣刺客，混入汉军军营。一日，来歙正在帐中与诸将商议军务，刺客突然冲出，以匕首刺杀来歙。来歙身受重伤，却强撑着一口气，写下遗书，向刘秀汇报战况与后事安排，随后才闭目而逝。
来歙的牺牲让刘秀悲痛不已，但他并未因此动摇平蜀的决心，立即任命将军刘尚接替来歙，继续率领北线汉军南下。刘尚不负所望，稳定了军心，率军继续向蜀中推进，与南线汉军形成呼应之势。
岑彭率领南线主力离开江州后，一路西进，很快抵达垫江（今四川合川），并顺利攻破了蜀军驻守的平曲（今四川合川东）。平曲的失守，让公孙述意识到汉军已逼近巴蜀核心地带，他紧急调兵遣将，构建新的防线：命大将延岑、吕鲔、王元、公孙恢率领蜀军主力，驻守广汉（郡治樟潼，今四川樟潼）、资中（今四川资阳），阻挡汉军北上；另派侯丹率领二万精兵，驻守黄石（今四川涪
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