建文之后，便是永乐。
朱棣发动靖难之役夺取帝位后，为了继承其父朱元璋的遗志，同时也是因为对沐氏心存更深的忌惮——靖难期间，沐晟公开支持建文帝，逮捕岷王朱楩，这让朱棣始终无法完全信任他——于是决定恢复朱楩的岷王爵位，让其再次就藩云南，继续尝试以藩王制衡沐氏。
可惜朱楩实在是烂泥扶不上墙，重返云南后，依旧我行我素，纵虐百姓，甚至擅自没收云南三司官员的印信，差点激起云南少数民族的叛乱。
朱棣深知这个弟弟不堪大用，即便真的将沐氏赶出云南，朱楩的骄纵跋扈恐怕会更甚，届时云南局势只会更加混乱，无奈之下，只能再次将朱楩废黜，迁居南京，永乐后期又将其改封湖北武冈州，第四次遣藩入滇宣告失败。
朱棣并未就此罢休，随后又将自己的亲侄子、周王朱橚的次子朱有爌封为汝南王，命其前往云南就藩。
朱有爌在河南封地时向来跋扈嚣张，可到了云南之后，却深知沐氏势力根深蒂固，竟变得异常谨慎，终日闭门不出，只知频繁向朝廷朝贡，与沐晟没有任何冲突，甚至连基本的交集都没有。
朱棣见状也无可奈何，这个曾经极具攻击性的侄子，到了云南之后竟毫无作为，根本无法起到制衡沐氏的作用，只能悻悻地将朱有爌迁回河南，第五次遣藩入滇再次无果。
到了洪熙朝，朱高炽即位后，也为分封藩王入镇云南做了最后一次努力。他即位不久便下旨，将第八子朱詹垲封为滕王，准备让其就藩云南。
为了确保此次成功，朱高炽做了万全的准备，王府的修葺、长史官的人选、护卫军队的调配等事宜都一一安排妥当，可惜天不遂人愿，滕王朱詹垲在洪熙元年便不幸病逝，尚未启程就藩便已夭折，朱明皇室最后一次试图以藩王镇守云南的尝试，最终无疾而终。
自此之后，朱明历代皇帝彻底放弃了分封藩王入镇云南的构想，转而寻求其他制衡手段。
先是派遣镇守太监前往云南，代表朝廷监督军政要务；到了大明中后期，又设立云南巡抚、巡按御史等临时官员，这些官员作为“流官”，节制全省军政要务，成为名副其实的封疆大吏，甚至在一些特殊时期，朝廷会直接绕过黔国公，由巡抚全权处理云南
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